Medikamentöse Sekundärprävention ischämischer Schlaganfälle

ASS plus retardiertes Dipyridamol versus Clopidogrel zur Verhinderung von Schlaganfallrezidiven

Sacco RL et al., for the PRoFESS Study Group. N Engl J Med 2008;359:1238-51.

Hintergrund

Rezidive sind ein häufiges und oft zur Behinderung führendes Ereignis nach ischämischem Schlaganfall. Die vorgelegte Studie verglich die Effizienz und Sicherheit von verzögert freigesetztem Dipyridamol plus ASS (DP/ASS) mit Clopidogrel.

Methodik

In dieser doppel-blinden Studie wurden Patienten randomisiert einer zweimal täglichen Einnahme von DP/ASS (25mg ASS, [200mg DP) oder einmal täglich 75mg Clopidogrel zugeordnet. Der zur Randomisierung führende Infarkt (TIA waren ausgeschlossen) lag bei ca. 70% der Patienten maximal 30 Tage zurück. Mehr als die Hälfte (52%) der nach TOAST klassifitierten, qualifizierenden Ereignisse waren mikroangiopathisch bedingt und fast ein Drittel (29%) die Folge einer Makroangiopathie. Primäres Outcome-Ereignis war jedes erste Schlaganfall-Rezidiv. Das sekundäre Outcome umfasste Schlaganfall, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingten Tod. Geplant waren eine sequenzielle Analyse zur Frage der Nicht-Unterlegenheit, gefolgt von Analysen zur Überlegenheit einer der Therapien.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 20332 Patienten über einen mittleren Zeitraum von 2,5 Jahren beobachtet. Ein Schlaganfall-Rezidiv erlitten 916 Patienten (9,0%) der DP/ASS-Gruppe und 898 Patienten (8,8%) der Clopidogrel-Gruppe (Risikorate 1,01; 95% CI 0,92 bis 1,11). Sekundäre Outcome-Ereignisse fanden sich in jeder Behandlungsgruppe bei 1333 Patienten (13,1%; Risikorate für DP/ASS 0,99; 95% CI 0,92 bis 1,07). Bedeutende Blutungsereignisse wurden bei Kombinationstherapie mit DP/ASS häufiger (419, 4,1%) als unter Clopidogrel (365, 3.6%) registriert (Risikorate 1,15; 95% CI 1,00 bis 1,32), was auch für intrakranielle Blutungen galt (Risikorate 1,42; 95% CI 1,11 bis 1,83). Das kombinierte Risiko für Rezidiv-Insult und relevante Blutung war in beiden Gruppen ähnlich (1194 unter DP/ASS [11,7%] vs. 1156 unter Clopidogrel [11,4%]; Risikorate 1,03; 95% CI 0,95 bis 1,11). Auch die Analyse diverser Subgruppen ergab keine Hinweise auf Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Conclusion

Die Studie erreichte nicht die a priori definierten Kriterien zum Nachweis von Nicht-Unterlegenheit, zeigte aber ähnliche Raten für Rezidiv-Insulte in beiden Behandlungsgruppen. Demnach war keiner der beiden Behandlungsansätze in der Prävention von Rezidiv-Schlaganfällen dem anderen überlegen.

Kurzkommentar

Die Ergebnisse von PRoFESS sind der beste Beweis dafür, dass in der klinischen Medizin/Forschung indirekte Vergleiche, selbst wenn sie auf randomisierten Studien basieren, mit großer Vorsicht zu interpretieren sind. Zwei große, randomisierte Studien (ESPS 2, ESPRIT) hatten im Vorfeld von PRoFESS suggeriert, dass die Kombination von DP und ASS einer Behandlung mit Clopidogrel in der Sekundärprävention ischämischer Insulte überlegen ist. Der direkte Vergleich zeigt nun, dass offenbar kein relevanter Unterschied zwischen diesen Behandlungsoptionen besteht. Festzuhalten bleibt somit, dass die Kombination von ASS und Dipyridamol nicht wirksamer als eine Monotherapie mit Clopidogrel in der Sekundärprävention ischämischer Schlaganfälle ist, jedoch zu vermehrten Blutungskomplikationen führt. PRoFESS untersuchte zudem plazebokontrolliert den Effekt von Telmisartan, einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker, in der Sekundärprävention ischämischer Insulte. Auch hier ließ sich kein Nutzen im Hinblick auf Rezidive, relevante kardiovaskuläre Ereignisse oder dier Inzidenz von Diabetes mellitus nachweisen (N Engl J Med 2008;359:1225-37).